再生元鸡尾酒在体外对抗SARS-CoV-2变异的试验中失败

再生元鸡尾酒在体外对抗SARS-CoV-2变异的试验中失败根据2月19日发布在bioRxiv上的预印本，再生元制药公司(Regeneron Pharmaceuticals)的一种COVID-19治疗方法，由一对单克隆抗体组成，有时无法与SARS-CoV-2的B.1.351变体产生的抗原结合。

在实验室实验中，研究人员发现，鸡尾酒中与B.1.351抗原结合的抗体比与最常见的病毒循环版本的抗原结合的抗体少9倍。这意味着对B.1.351的治疗需要9倍的剂量才能产生相同水平的病毒中和。

“这当然引起了人们的关注，”纽约大学格罗斯曼医学院的微生物学家、该研究的主要作者纳撒尼尔·兰道(Nathaniel (Ned) Landau)说。“当滴度下降到原来的九分之一时，它可能会使它不起作用。”考虑到他的研究是在体外进行的，兰道指出，唯一确定这一点的方法是确定鸡尾酒对感染B.1.351变异的患者的临床效果，这种变异首先出现在南非。

兰道在随后的一封电子邮件中补充说:“人们可以用9倍多的抗体来治疗病人，但注射如此大量的蛋白质变得过于昂贵，而且非常不健康。”

Regeneron的药物是一次性输注抗体REGN10987 (casirivimab)和REGN10933 (imdevimab)的组合。它于2020年11月获得紧急使用授权(EUA)，用于有进展为严重疾病风险的轻至中度COVID-19患者。在支持EUA的临床试验中，包括799名患者，接受输注的患者中有3%最终住院，而安慰剂组的患者中有9%。

2月25日，在一个独立审查委员会宣布干预措施可以很好地预防不同的SARS-CoV-2变体后，Regeneron停止了鸡尾酒疗法的安慰剂组门诊试验。该公司的公告没有包括B.1.351的具体细节。该试验在美国进行，B.1.351尚未被广泛检测到。

这种治疗方法是基于早期形式的SARS-CoV-2，而新的变体引发了一个问题，即这种混合物将如何继续有效。朗道和同事们测试了Regeneron抗体单独或联合控制多种SARS-CoV-2变体的传染性的效果。

他们开发了含有刺突蛋白的人工病毒，刺突蛋白是病毒外部的一种突起，可以抓住细胞的受体，引发感染。这种病毒有五种不同的变体，包括B.1.351和基准变体D614G，后者是在迅速占据主导地位的大流行中最先出现的突变之一。在细胞培养中，他们将病毒暴露于与Regeneron鸡尾酒中包含的抗体相同的抗体中，并测量将病毒活性降低50%所需的抗体血清浓度。

REGN10987在面对所有变体时都保持了自己的优势，尽管在面对B.1.351的高峰时表现不太成功。它的同伴REGN10933在中和这种变体时要困难得多，需要的血清浓度比中和D614G所需的浓度高76倍。同时，这两种疫苗对D614G的效果要低9倍。

加州理工学院的结构生物学家帕梅拉·比约克曼(Pamela Bjorkman)没有参与这两项研究，她在给《科学家》的电子邮件中写道:“如果双抗体鸡尾酒中的一种抗体可以中和SARS-CoV-2，那么总体效果将是中和的，尽管效力较低。”

Landau及其同事将REGN10933的有效性下降归因于刺突蛋白中两个不同的点突变，即K417N和E484K，这两个点突变可以帮助病毒逃避抗体。

这些结果得到了比约克曼研究的支持。她的团队使用3d模型对不同抗体/刺突蛋白组合的结果进行分类。在去年秋天发表在《自然》杂志上的一项研究中，她和她的同事们预测，具有B.1.351等点突变的SARS-CoV-2变体将成功地逃避regn10933等抗体——正如朗道的团队在实验室中观察到的那样。

Regeneron发言人亚历山德拉·鲍伊在给《科学家》杂志的一封电子邮件中说:“这篇论文中报告的数值似乎与迄今为止从Regeneron内部数据和外部研究人员的出版物中看到的其他结果不一致。”

鲍伊引用的研究确实发现，Regeneron鸡尾酒中的抗体与B.1.351的抗原结合，具有足够的效力，可以将其病毒活性降低50%。该研究的作者报告说，这种由两部分组成的鸡尾酒中，有一部分保持了中和B.1.351抗原的能力，而另一部分则没有。朗道的研究小组对鸡尾酒不同成分的效力得出了类似的结论，并表示鸡尾酒确实对B.1.351有一定的保护作用，但对其他变种的保护作用不如B.1.351。所以这两项研究之间并没有太大的分歧。

随着疫情的蔓延，调整治疗方法将是至关重要的，鲍伊说，Regeneron已经意识到新变种的风险，公司有更多的抗体准备。兰道说:“从来没有一种抗体能抵抗一切。”但他补充说，随着时间的推移，有可能“让病毒越来越难以找到出路”。